Nature Genetics丨赵呈天组发现纤毛调控胚胎体轴发育的新机制，首次从分子水平上指出特发性脊柱侧弯的潜在发病机理

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体轴的正常发育是维持脊椎动物生长的重要支撑条件，其发育异常可导致多种疾病。特发性脊柱侧弯(idiopathic scoliosis, IS)是一种严重影响儿童、青少年和成人的脊柱疾病，表现为脊柱侧弯畸形，发病率高达3-4%，患者往往需要通过长期佩戴支撑装置或者通过脊柱手术治疗来进行矫正，是一种严重影响青少年身体发育的常见脊柱疾病【1】。由于其发病多出现在青春期，早期不容易发现，目前对其发病机制仍不清楚，药物治疗更无从谈起。

目前通过全基因组关联分析（GWAS）等方法，已经鉴定出少数与IS疾病相关的遗传基因，包括LBX1, PTK7等。遗憾的是，这些基因的小鼠突变体并未展示出脊柱弯曲的表型，原因可能与小鼠为四肢动物，无法模拟人类站姿有关【2】。斑马鱼作为一种模式动物，在研究IS疾病方面展示了良好的潜力，如导致IS突变体的突变基因ptk7的斑马鱼突变体具有严重的脊柱侧弯表型【3】。2017年，多伦多大学的Brain Ciruna课题组在Science上发文，指出由纤毛发育缺陷而引起的脑脊液流动异常可能是导致IS疾病形成的重要原因，但其具体分子机制仍不清楚【4】。

11月12日，赵呈天课题组在Nature Genetics发表题为Cilia-driven cerebrospinal fluid flowdirects expression of Urotensin neuropeptides to straighten the vertebrate bodyaxis的最新研究成果。该研究报导了一条由脑脊液参与调控胚胎体轴发育的全新通路，不仅阐明了斑马鱼纤毛突变体体轴弯曲的原因，更首次从分子水平解释了IS疾病发生的潜在遗传基础，对该疾病的机理研究及临床治疗提供了重要参考依据。

纤毛是一种重要的亚细胞结构，由细胞膜表面突起形成，普遍存在于几乎所有的动物细胞中。纤毛参与调控细胞的多种生理功能，在胚胎发育过程中发挥重要作用。纤毛发育缺陷可引起多种人类遗传疾病，包括多囊肾、视网膜病变、骨骼发育异常、智障、多指、肥胖及不孕不育等，严重的基因突变可导致胎儿早期先天流产，多种内脏发育缺陷。纤毛相关遗传疾病是影响人类健康的重要遗传因素，其中仅多囊肾患者就接近600万人【5】。

中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所赵呈天课题组长期从事纤毛的相关生物学研究，以纤毛虫、斑马鱼等为模式生物研究纤毛形成的分子机制及纤毛相关遗传疾病的发病机理，近年来在研究动纤毛的功能及纤毛内蛋白运输机制方面取得了系列重要研究成果【6-8】。

在本研究中，研究人员首先以斑马鱼为模式生物，研究了纤毛在胚胎早期发育过程中的功能。通过对多种纤毛突变体的比较，发现神经底板动纤毛缺陷是导致纤毛突变体体轴弯曲的主要原因。利用转录组分析，鉴定出影响胚胎体轴发育的关键神经肽Urp1和Urp2，并通过小分子药物筛选，阐明脑脊液中肾上腺素等多巴胺分子是调控该神经肽分泌的重要信号。同时，进一步鉴定出其下游受体，发现该受体主要在胚胎背部的肌纤维中表达，受神经肽激活后引起肌纤维收缩进而促进体轴变直延长。更为重要的是，研究发现该信号通路的缺陷不仅可导致胚胎体轴弯曲，同时可导致斑马鱼成鱼发育出现脊柱侧弯表型,模拟、重现青少年特发性脊柱侧弯 (adolescentidiopathic scoliosis, AIS) 的疾病特征。

总的来说，该论文阐述了一套从纤毛运动到脑脊液流动，进而通过肾上腺素刺激脑脊液接触神经元（CSF-cN）分泌神经肽，通过直接作用背部肌纤维进而引起体轴延伸的全新信号途径，这一信号通路表明脑脊液在胚胎及成体体轴发育过程中发挥重要作用。此外，在多巴胺神经元缺陷的帕金森综合症病人中，发生脊柱弯曲的比例明显增加，也暗示该信号通路可能在青春期及老年的脊柱侧弯疾病中均发挥重要功能【9】。

本项成果首次从分子水平上指出了该疾病的潜在发病机理，为人类AIS疾病的机理研究及临床治疗提供了重要参考依据。

据悉，该工作主要由博士生张晓丽和硕士生贾硕完成，二人为本文共同第一作者，赵呈天教授为文章通讯作者。

参考文献

1. Cheng JC, et al. (2015) Adolescent idiopathic scoliosis. Nature reviews. Disease primers 1:15030.

2. BoswellCW & Ciruna B (2017) Understanding Idiopathic Scoliosis: A New ZebrafishSchool of Thought.Trends in genetics :TIG 33(3):183-196.

3. HayesM, et al. (2014) ptk7 mutantzebrafish models of congenital and idiopathic scoliosis implicate dysregulatedWnt signalling in disease. Nature communications 5:4777.

4. GrimesDT, et al. (2016) Zebrafish models ofidiopathic scoliosis link cerebrospinal fluid flow defects to spine curvature. Science 352(6291):1341-1344.

5. HildebrandtF, Benzing T, & Katsanis N (2011) Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533-1543.

6. ZhaoC, Omori Y, Brodowska K, Kovach P, & Malicki J (2012) Kinesin-2 family invertebrate ciliogenesis.Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America109(7):2388-2393.

7. Zhao C, et al. (2014) Tissue specific rolesfor the ribosome biogenesis factor Wdr43 in zebrafish development. PLoS genetics 10(1):e1004074.

8. Feng D, et al. (2017) The cytoplasmic tail ofrhodopsin triggers rapid rod degeneration in kinesin-2 mutants. The Journal of biological chemistry292(42):17375-17386.

9. BaikJS, et al. (2009) Scoliosis inpatients with Parkinson's disease. Journalof clinical neurology 5(2):91-94.

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