撰文 | 刘典嘉
组蛋白修饰是一种重要的表观遗传调控机制，对基因表达状态的调控有着深远的影响。C. David Allis曾提出过“组蛋白密码”的假说，认为组蛋白修饰携带了不同于DNA序列的表观遗传信息，协同调控着基因组遗传信息的解读[1]。其中组蛋白H3第36位赖氨酸的三甲基化（H3K36me3）是一种进化上高度保守的组蛋白修饰类型，广泛调控着转录活跃的蛋白编码基因。孙晓建等曾在国际上首先鉴定了人的组蛋白甲基转移酶SETD2，这个唯一的H3K36me3修饰酶[2]。前期的研究表明，Setd2敲除会导致小鼠胚胎致死和不育，诱发肿瘤等，然而酵母的正常生长却不依赖Set2及H3K36甲基化，只有在某些应激状态下（如营养缺乏）才表现为生长缓慢[3, 4, 5]。因此一个有趣的问题是，为何低等生物可以耐受表观遗传调控机制的缺失，这些机制又如何在进化的过程中成为一种“必需”的生物学功能？
上海交通大学孙晓建团队利用Setd2敲除的斑马鱼模型进一步探究了这个问题，成果于10月20日发表在Cell Discovery杂志上，题目为“setd2 knockout zebrafish is viable and fertile: differential and developmental stress-related requirements for Setd2 andhistone H3K36 trimethylation in different vertebrate animals”，该研究通过跨物种（包括酵母，斑马鱼和小鼠）的Set2/Setd2缺失相关表型及机制分析，对上述问题进行了合理的解释，并建立了一种新的工作模型，阐释了基础表观遗传调控机制在发育应激和生物进化中的作用。
在该项研究中作者意外的发现Setd2缺失的斑马鱼能够正常存活下来，其纯合突变体有着正常的孟德尔出生比例和胚胎发育过程。Setd2敲除的斑马鱼和小鼠一样，其H3K36me3水平明显下降，但并没有出现像小鼠模型一样的胚胎血管发育异常。然而，Setd2缺失的斑马鱼在正常养殖条件下体型显著偏小，而这一表型可以通过增加营养得到逆转。这与酵母正常生存不需要Set2，却在营养应激时表现出生长缺陷的表型高度相似。不仅如此，Setd2缺失的小鼠在血管发育异常的表型出现之前，其胚胎也已经显著变小。跨物种的表达谱分析表明，这种表型与Setd2/Set2缺失导致能量代谢和蛋白合成的缺陷有关，并且这种分子机制在不同物种间高度保守。因此Set2/Setd2缺失的酵母、斑马鱼和小鼠面对营养缺乏时应激能力的不足，可能是导致它们出现上述表型的共同原因。
同时作者也比较分析了Setd2缺失所导致的生殖表型，Setd2缺失的斑马鱼可以产生具备生殖能力的精子和卵子，这与Setd2缺失导致小鼠不育形成了鲜明的对比。然而对应于小鼠的母源Setd2对于其卵子发育和受精卵基因组激活（ZGA）的必要性，母源Setd2敲除也会导致斑马鱼胚胎部分致死和母源-合子转换（MZT）发生延迟，这说明Setd2对生殖的调控作用在进化上也是保守的。
综上所述，作者通过跨物种比较研究，建立了一种新的模型，提出“生存阈值”的假说，对不同物种于Setd2/Set2及其介导的H3K36me3的依赖性差异给出了合理的解释，即这些看起来不同的表型实际上是平行对应的，其背后的调控机制在进化上也是保守的，而表型的差异则是因为它们在身体结构和生存环境等方面的差异导致它们所能承受的应激水平不同；该模型分别讨论了营养运输系统和有性生殖系统建立过程中，生物在应对其中额外的进化压力时，Setd2/Set2在其中的重要作用（图1）。通过建立Setd2/Set2与应激的关系，提示这些看似“可有可无”的基础表观遗传调控机制是为应激而存在，而且可能为生命由简单到复杂的进化提供了一种“储备资源”。
图1 一种新的工作模型用于解释Set2/Setd2缺失的酵母、斑马鱼和小鼠产生的虽然看起来不同，但实际上平行对应的表型。
蓝色曲线表示各个物种在正常发育过程中经受的应激水平；粉红色曲线表示酵母在营养缺乏时应激水平升高。它们的波峰
的纵向对应关系把不同表型划分为两组，在进化上具有保守性，分别与营养和生殖调控有关。红色虚线表示各个物种在
Set2/Setd2缺失时的存活阈值。若蓝色/粉红色曲线波峰超过红色虚线，则表示应激水平超过了Set2/Setd2缺失的生物体
的耐受范围，导致死亡。对斑马鱼来说，其应激水平达到但没有超过存活阈值，因此导致了虽然显著但并不致死的表型。
上海交通大学医学院附属瑞金医院的硕士生刘典嘉、博士生张凡和斑马鱼技术平台技师陈漪为本文的共同第一作者，孙晓建研究员为通讯作者。这项工作得到了瑞金医院陈赛娟院士、陈竺院士、瑞金医院生殖医学中心张爱军主任、上海交通大学医学院李兵教授、浙江大学徐鹏飞研究员和中科院营养与健康研究院王兰研究员等的大力支持。
参考文献：
1. Jenuwein & T. Translating the Histone Code. Science 293, 1074 (2001).
2. Sun, X. J. et al. Identification and characterization of a novel human histone H3 lysine 36. Journal of Biological Chemistry 280, 35261–35271 (2005).
3. Hu, M. et al. Histone H3 lysine 36 methyltransferase Hypb/Setd2 is required for embryonic vascular remodeling. Proceedings of the National Academy of Sciences 107, 2956–2961 (2010).
4. Xu, Q. et al. SETD2 regulates thematernal epigenome, genomic imprinting and embryonic development. Nat Genet 51, 844–856 (2019).
5. Carrozza, M. J. et al. Histone H3 Methylation by Set2 Directs Deacetylation of Coding Regions by Rpd3S to Suppress Spurious Intragenic Transcription. Cell 123, 581–592(2005).
当前位置：首页 > 详细信息