当前位置：首页 > 详细信息 张文清组与颜光玗组合作发现斑马鱼Asxl1基因突变影响中性粒细胞发育
作者：luojiao 发布时间：2021/4/2 11:00:00撰文 | 方 潇
.png)
图2 斑马鱼asxl1截短突变导致中性粒细胞发育不良
图3 asxl1突变体中bmi1a表达的下降与中性粒细胞发育不良相关
参考文献：
髓系恶性肿瘤（myeloid malignancies）是一类严重影响人类生命健康的血液疾病，它主要包括慢性阶段的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）、慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）和急性阶段的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）[1]。从2009年开始，就陆续有报导指出，在这几类髓系恶性肿瘤的病人中常能发现ASXL1这个基因的突变[2]，它的突变主要是移码或者无义突变，从而导致羧基端蛋白的截短，缺失羧基端的ASXM2和PHD功能域，此外，ASXL1常与其他基因共同发生突变，并且它的突变通常与临床上不良预后相关。而现在对于ASXL1突变导致这几类疾病的发病机制还并不明确，这也是研究者们的主要关注点，了解相关的疾病发生机制可以为临床治疗提供线索。
2021年1月22日，华南理工大学张文清课题组与南方医科大学颜光玗课题组联合在Leukemia上在线发表题为“Asxl1 C-terminal mutation perturbs neutrophil differentiation in zebrafish”的研究论文，揭示了Asxl1羧基端功能域的突变所影响的中性粒细胞发育异常可能是作为髓系恶性肿瘤的发病起始。
图1 斑马鱼Asxl1突变导致髓系恶性肿瘤示意图
作者在斑马鱼中构建了与病人类似的羧基端缺失突变体，突变体主要表现为特异地影响中性粒细胞的发育，asxl1突变体胚胎期阶段成熟中性粒细胞标记基因lyz和mpx表达明显下降，此外，分选出中性粒细胞进行分类计数同样发现带分叶核的中性粒细胞比例明显下降，并且该现象同样出现在6个月的成鱼，其血象主要呈现为中性粒细胞发育不良的骨髓增生异常综合征（MDS with neutrophilic dysplasia）。这提示，Asxl1的截短突变主要影响中性粒细胞的发育，表现为中性粒细胞发育不良的骨髓增生异常综合征。
此外，在1年龄的斑马鱼中，作者发现，除了粒细胞发育异常，突变体中也出现单核巨噬细胞增多以及髓系祖细胞的轻微上升。并且有13%的突变体在粒细胞减少的基础上会累积单核巨噬细胞异常增多的CMML或者髓系祖细胞异常增多的AML的表型。由此表明，asxl1突变体中的成熟粒细胞减少的表型可能是作为髓系恶性肿瘤发生的基础。
图2 斑马鱼asxl1截短突变导致中性粒细胞发育不良
为了进一步研究asxl1突变后导致粒细胞发育不良的机制，作者进行了转录组分析，与所观察到的表型类似，作者同样发现了成熟中性粒细胞的各个标记基因表达下调，而其他谱系及髓系相关标记基因表达并没有明显差异，此外，也发现了与炎症相关的基因的表达上调，并通过差异基因的富集分析也主要发现富集在损伤反应，这些结果进一步证实asxl1突变后对中性粒细胞发育的重要影响。此外，作者也发现在asxl1突变体中，PRC1复合体中的bmi1a和cbx4的表达下降。而从已有的研究中所展示的bmi1a在髓系发育中可能的重要作用也提示作者bmi1a可能参与粒细胞发育过程，于是，作者进一步通过抑制剂处理及拯救实验发现bmi1a表达的下降与asxl1突变体中粒细胞发育不良的现象相关。
图3 asxl1突变体中bmi1a表达的下降与中性粒细胞发育不良相关
该研究首次证明了Asxl1在中性粒细胞发育过程中的重要作用，结果也提示中性粒细胞发育不良可能作为髓系恶性肿瘤进展的基础，并阐明了Asxl1可通过影响Bmi1a的表达而调节中性粒细胞的发育。
华南理工大学博士后方潇为该论文第一作者，华南理工大学张文清教授和南方医科大学颜光玗教授为共同通讯作者。该论文的其他作者还包括徐颂恩、张译月、徐进、黄志斌、刘伟和王顺清。
参考文献：
1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to theWorld Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.
2. Gelsi-BoyerV, Brecqueville M, Devillier R, et al. Mutations in ASXL1 are associated with poor prognosis across the spectrum of malignant myeloid diseases[J]. J HematolOncol, 2012, 5: 12.