当前位置：首页 > 详细信息 香港理工大学李铭源团队发现一种新型TREM2激动剂具有抗神经炎症和氧化应激的作用
作者：CZRC 发布时间：2024/2/26 9:00:00
神经炎症可以导致包括阿尔茨海默病在内的多种神经系统性疾病的发生和进展。当神经组织受到损伤、感染、氧化应激或其他病理刺激时，免疫细胞，如小胶质细胞，会被激活并释放炎症介质，从而诱发神经炎症。髓系细胞触发受体-2（TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells-2）是一种主要表达于小胶质细胞的细胞表面受体，主要参与神经炎症反应。由于TREM2及其下游信号通路的激活对于维持小胶质细胞稳态和促进神经保护至关重要，故其在神经炎症领域受到了极大的关注。虽然现在有少量小分子TREM2激活剂如VG-3927和AL002正在进行不同阶段的神经退行性疾病临床试验，但是至今还没有一款针对TREM2靶点的激动剂得到FDA的批准上市。因此，开发新型靶向TREM2的药物治疗神经炎症及炎症相关的中枢神经系统性疾病尤为必要和紧迫。
近日，香港理工大学李铭源讲座教授在Redox Biology 杂志上发表了题为“A natural small molecule aspidosperma-type alkaloid, Hecubine, as a new TREM2 activator for alleviating lipopolysaccharide-induced neuroinflammation in vitro and in vivo"的研究论文。该研究利用BV2小胶质细胞和斑马鱼的神经炎症模型，发现一种天然的aspidosperma型单萜吲哚类生物碱Hecubine通过靶向激活TREM2受体从而有效减轻LPS诱导的神经炎症和氧化应激反应。
在该研究中，研究人员通过分子对接和细胞热移测定发现Hecubine可以和TREM2靶向结合。在BV2细胞中，Hecubine能够有效抑制LPS诱导产生的炎性细胞因子，减轻细胞氧化应激反应。然而基因沉默TREM2的表达之后发现消除了Hecubine对LPS诱导的TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平的抑制作用（图1）。
图1 Hecubine通过直接与TREM2结合有效抑制LPS引起的BV2小胶质细胞的炎症因子表达。
图1 Hecubine通过直接与TREM2结合有效抑制LPS引起的BV2小胶质细胞的炎症因子表达。
Toll样受体4（TLR4）通路的激活可以促进小胶质细胞释放多种炎症介质，且TLR4和TREM2的失衡会加剧BV2小胶质细胞的炎症反应，研究者进一步探究了在LPS的刺激下，TREM2和TLR4相关通路的表达。研究结果表明表明Hecubine能够通过激活TREM2来抑制TLR4通路的传递，进而发挥抗神经炎症的作用。
图2 Hecubine减轻LPS诱导的斑马鱼幼鱼的运动缺陷和炎症因子水平。
图2 Hecubine减轻LPS诱导的斑马鱼幼鱼的运动缺陷和炎症因子水平。
为了进一步证实Hecubine在体内的抗神经炎症作用，研究者利用斑马鱼幼鱼通过显微脑注射LPS建立神经炎症模型。结果显示，Hecubine能够有效减轻LPS诱导的斑马鱼幼鱼行为的缺陷。Western Blotting和RT-PCR数据分析表明，Hecubine通过激活TREM2和NRF2的表达有效减轻LPS刺激下的斑马鱼脑组织中促炎介质和体内活性氧的表达（图2，图3）。
图3 Hecubine通过激活TREM2和NRF2通路对LPS刺激的斑马鱼幼鱼展现出抗氧化作用。
图3 Hecubine通过激活TREM2和NRF2通路对LPS刺激的斑马鱼幼鱼展现出抗氧化作用。
通过以上系列实验，研究者揭示了Hecubine可以靶向作用于TREM2，通过调节TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB和Nrf2/HO-1信号通路抑制LPS引起的神经炎症反应和氧化应激反应。基于这些发现，研究者认为Hecubine可作为治疗神经炎症相关中枢神经系统疾病的潜在治疗剂，这一发现为这些疾病的临床治疗提供了新的线索。
图4 原理示意图
图4 原理示意图
香港理工大学食品科学与营养学系唐本钦研究助理教授和李铭源讲座教授并列通讯作者。澳门大学中华医药研究院博士研究生厉琳为本文的第一作者，该研究得到了澳门科学技术发展基金、澳门大学发展基金、深圳市科技创新委员会“深港澳科技创新项目”(丙类)、国家自然科学基金等项目资助。